奥希替尼，是近年来“替尼类”药物家族中受关注度较高的品种之一。它有很多光环，如“首个上市的3代EGFR抑制剂”、“阿斯利康研发最快的项目之一”、“不到3年完成临床到上市”、“由2线晋升为1线治疗”、“上市5年年销实现30亿美元”，等等。那么，奥希替尼都有怎样的技术特点？又有怎样的临床特征？本文将尽可能地多做介绍。
未解决的临床需求
图1.1 甲磺酸奥希替尼-化学结构
T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代，即T790M，基因水平表现是ACG突变成ATG；T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型，TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。
奥希替尼临床前数据特点
在EGFR重组酶实验中，奥希替尼对L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分别为1、12nmol·L-1，对野生型EGFR的活性极低，对L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。
在PC9（19Del）或H1975（L858R/T790M）的小鼠异种移植模型中，每日给予1次奥希替尼以剂量依赖性方式诱导肿瘤明显缩小。在这两种模型中，以2.5mg·kg-1·d-1的剂量时开始观察到肿瘤缩小，5mg·kg-1·d-1的奥希替尼组与6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼组相比，吉非替尼组小鼠的肿瘤缩小速度较慢并且在90d后肿瘤再次出现增长，而奥希替尼组的肿瘤在观察期内持续缩小且没有出现反弹。
体外药动，对体外人肝细胞（肝微粒体）代谢作用广泛，血浆蛋白结合率较高。药物相互作用，对相关的细胞色素P450酶系的IC50值为uM级别；安全性评价，hEGR的IC50值为微摩尔级别，Ames和微核试验均为阴性。
另，虽然胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸，类似于T790M EGFR受体，但奥希替尼及其代谢产物对该受体家族没有活性。
奥希替尼临床数据特点
AURA3：奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗治疗经一线EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC的随机III期临床，结果显示419例T790M突变患者（2:1随机分配至治疗组和铂类联合培美曲塞化疗组），奥希替尼组较培美曲塞化疗组PFS明显改善，分别为10.1vs4.4个月，ORR也明显优于化疗组，分别为71%vs31%，中位缓解持续时间奥希替尼组达到9.7个月，而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的相关不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%），≥3级治疗相关不良事件发生率为6%，明显低于化疗组34%。此外，在AURA3研究脑转移亚组分析中，伴有CNS转移的患者116例，其中可评估疗效患者46例；奥希替尼组的ORR和中位DOR分别为70%和8.9个月，明显优于化疗组的31%和5.7个月。表明奥希替尼是具有CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案，可以避免全脑放射造成的认知功能障碍。
在临床试验中，奥希替尼表现了较好的耐受性，其不良反应发生率要明显低于第1、第2代EGFR-TKI；在240mg/d剂量下，没有观察到中毒反应。最常见的不良反应发生率为腹泻（42%），皮疹（41%），皮肤干燥（31%），神经毒性（25%），4.4%的病人因为耐受性原因，减少给药剂量或终止治疗。导致剂量减少或者治疗中断的主要原因是QT间期延长（2.2%）和嗜中性白血球减少症（1.9%）；严重不良反应的发生率为2%，主要是导致肺炎和肺栓塞。
参考来源：
2.临床试验登记官网http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
3.Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.014
5.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC patients. doi:10.1093/annonc/
6.第3代EGFR抑制剂OsimertinibMesylate.CNKI
7.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及治疗策略.CNKI
9.FDA官网
